Panti Asuhan didirikan oleh Pimpinan Pusat Muhammadiyah (dahulu Hoofbestuur) pada tahun 1921 yang mengasuh dan menyantuni anak-anak yatim piatu, yatim, piatu dan dhuafa baik putra maupun  putri. Sistem pengasuhan yang dilakukan pada awal berdiri adalah setiap pengurus / anggota Muhammadiyah diwajibkan mengasuh dan mendidik beberapa anak asuh di dalam rumah mereka masing-masing. Kemudian pada tahun 1928 dibagi/dipisah menjadi 2 bagian, yaitu:

  1. Panti Asuhan Yatim Putra Muhammadiyah yang berlokasi di Jl Lowanu Mg III/1361 Kecamatan Mergangsan Kota Yogyakarta
  2. Panti Asuhan Yatim Putri Aisyiyah yang berlokasi di Jl Munir 109 Serangan Kecamatan Ngampilan Kota Yogyakarta.

Hal tersebut di atas diperkuat dengan terbitnya Surat Pengukuhan No. 17/SK-PP/IV-A/1-c/1995 tanggal 11 Syawal 1415 Hijriyah / 13 Maret 1995 Masehi. Pimpinan Pusat Muhammadiyah dalam suratnya yang di tandatangani oleh Ketua ( Prof. Dr.H.M. Amien Rais, M.A ) dan Sekretaris ( H.M. Muchlas Abror) itu menyatakan : “ (a) Panti Asuhan Yatim Putera Muhammadiyah Yogyakarta bertempat di: Lowanu No.III/1361 Yogyakarta; (b) Panti Asuhan Yatim Puteri Aisyiyah Yogyakarta yang beralamat di: Jl. Munir 109 Serangan Yogyakarta. Adalah benar-benar Panti Asuhan yang didirikan oleh Pimpinan Pusat Muhammadiyah (dahulu Hoofbestuur pada tahun 1921) yang mengasuh dan menyantuni anak-anak yatim dan yatim piatu putera dan puteri. Kemudian pada tahun 1928 dipisah menjadi dua bagian: khusus putera dan khusus puteri. Demikian surat ini kami buat sebagai pengganti Akta Pendirian, yang arsipnya sudah tidak dapat diketemukan lagi untuk dipergunakan sebagaimana mestinya dan menjadi keterangan yang sah bagi semua pihak yang berkepentingan”.

Dari surat tersebut kita memperoleh kejelasan bahwa PAY pertama kali didirikan di lingkungan Muhammadiyah pada Tahun 1921 yang anak-anak asuhnya terdiri dari putra dan putri. Ini artinya bahwa PAY lahir pada masa Muhammadiyah di bawah kepemimpinan K.H. Ahmad Dahlan ( 1921-1923). Jadi, sejak awal Muhammadiyah dalam aktivitasnya menunjukkan kepedulian kepada anak-anak yatim dan fakir miskin untuk merealisasikan firman Allah Q.S. Al-Ma’un. PAY merupakan salah satu bukti amal nyatanya. Tujuh tahun kemudian, pada tahun 1928, pada masa kepemimpinan K.H. Ibrahim ( 1923 – 1932), PAY di lingkungan Muhammadiyah dipisah atau dibagi menjadi dua: ada PAY yang khusus mengasuh dan menyantuni anak-anak yatim putera serta ada PAY yang khusus mengasuh dan menyantuni anak-anak yatim puteri. Dalam perkembangan selanjutnya, PAY khusus puteri diserahkan kepada Aisyiyah. Sedangkan PAY khusus putera ditangani oleh Muhammadiyah. Sehingga nama masing-masing menjadi PAY Putri Aisyiyah dan PAY Putra Muhammadiyah.

Pada tanggal 17 September 1965, Pimpinan Muhammadiyah Majelis PKU DIY telah menyerahkan secara mutlak keseluruhan urusan Panti Asuhan Yatim Putri Aisyiyah kepada Pimpinan Cabang Muhammadiyah Ngampilan Kota Yogyakarta, dan selanjutnya Pimpinan Cabang Muhammadiyah Ngampilan membentuk suatu kepengurusan Panti Asuhan Yatim Putri Aisyiyah untuk melaksanakan kepemimpinan, kekuasaan, pertanggungjawaban serta menyelenggarakan pemeliharaan hak milik dan pengasuhan anak-anak yang merupakan kekuasaan otonom penuh.

Mulai tahun 2006 sampai dengan saat ini, kegiatan amal usaha Panti Asuhan Yatim Putri Aisyiyah Yogyakarta diselenggarakan oleh Majelis Kesejahteraan Sosial Pimpinan Wilayah Aiyiyah Daerah Istimewa Yogyakarta.